Fysikerne dr. Abigail “Abi” Yates og dr. Erin Gilbert, ingeniøren Jillian “Holtz” Holtzmann samt metro-medarbejderen Patricia “Patty” Tolan, der kender byen ud og ind, går sammen, for at danne 'Ghostbusters', for at bevise at der er et stigende antal paranormale fænomener i New York. Bevæbet med protonpakker og masser af attitude, gør de fire kvinder klar til kamp mod de tusindvis at problemskabende ånder, der hærger på Times Square.