Johnny Blaze slåss stadig med sin forbannelse som djevelens dusørjeger. Når han leies til en jobb av en hemmelig religiøs slekt, føler han seg ikke klar til enda en gang å påta seg Ghost Riders flammende krefter og makt, men kanskje er dette den siste muligheten han har til å fri seg fra djevelens forbannelse en gang for alle!

Marc Garan er med i en internasjonal gruppe av leiemordere. Han drar til Tokyo på et spesielt oppdrag med et honorar på 10 millioner dollar hvis han lykkes. Vel fremme viser det seg at Marc ikke er den eneste leiemorderen, for det er invitert flere erfarne kolleger. Den legendariske kongen av leiemordere, Jorg Drakos, forklarer at han har samlet dem til en konkurranse, og de må likvidere ham for å vinne premien. Og enda verre: bare en leiemorder vil få beholde livet - og pengene.

Biokjemiker Michael Morbius prøver å kurere seg selv for en sjelden blodsykdom, men han infiserer seg selv utilsiktet med en form for vampyrisme i stedet.

Fysikerne dr. Abigail “Abi” Yates, dr. Erin Gilbert, ingeniøren dr. Jillian “Holtz” Holtzmann og transportmedarbeideren Patricia “Patty” Tolan kommer sammen for å danne Ghostbusters og stanse paranormale vesener i New York.