Hvis Stitch var Dr. Jumbas elskede Experiment 626, hvad skete der så med den anden 625? Jumbas resterende eksperiment er landet over hele Hawaii i dehydrerede bælg. De aktiveres, når de kommer i vandet, og ligesom Stitch har hvert eksperiment sine egne talenter for ødelæggelse og komedie. Lilo og Stitchs mission er at fange Stitchs "fætre", inden de ender i hænderne på den onde Jacques von Hamsterviel og hans tjener Gantu, vende eksperimenterne fra ondskab til godt til ondt og finde steder, hvor de kan høre til og bidrage til samfundet.