Sidney Prescott er begyndt på college og tror, hun har lagt de chokerende mord, som knuste hendes liv, bag sig…lige indtil en kopi-morder tager hul på endnu en omgang! Historien gentager sig selv på uhyggelig vis og den ambitiøse betjent Dewey (David Arquette) og andre, som overlevede Scream, er nu fanget i et skræmmende fermt plot, hvor ingen kan vide sig sikre og alle er under mistanke.